八月，大戰爆發。朱元璋的戰船為“白船”，陳友諒軍為“紅船”。白船體積較小，而陳友諒的紅船，據《明史》載“樓櫓高十餘丈，綿亙數十裏，旌旗戈盾，望之如山”，堪稱巨艦，做工也更結實，但卻有個阿喀琉斯之踵——船體巨大，不便轉動。朱元璋敏銳地發現了這一點，遂命自己的戰船載著弓箭手“往來湖中仰而射紅船”“一日攻數次，白船輪次而戰，紅船疲倦”。劣勢變成優勢，一番車輪戰，便將對手巨艦的精力消耗大半。接下來，就該火器上場了。船上將士“比至紅船三百步間，箭銃、將軍筒、標叉俱發如雨”，密集的打擊，使得“紅船將士無所躲避，僅以板牌遮身，或伏匿，或趨走，無出視者”。

朱元璋憑借火器一路乘風破浪，勢如破竹，而陳友諒的戰艦亦調動火炮進行反擊。鄱陽湖麵濃煙滾滾，戰況極其慘烈。盡管朱元璋每艘戰船都裝備了大量精良的碗口銃，但麵對對手綿延數十裏“望之如山”、氣勢奪人的巨艦聯結布陣，依然難以取勝。關鍵時刻，救了朱元璋一命的仍是一個“火”字。

他采納部將郭興的建議，挑選勇士駕駛7艘火藥柴薪漁船，迫近敵艦，順風放火。火借風勢迅速蔓延，一時烈焰飛騰，湖水盡赤，陳友諒軍數百艘巨艦轉瞬間便被大火吞噬。這一幕與小說《三國演義》中的赤壁之戰極為相似，可惜漢軍卻沒有“華容道”可走：被燒死淹死者不計其數。混戰中，一根飛箭射穿了大漢皇帝的頭顱，陳友諒殞命疆場，盛極一時的大漢政權也在不久後灰飛煙滅。

此役之捷，朱元璋戰船上配備的一種叫“碗口銃”的火器，發揮了極大的功效，盡管當時還沒有現代意義上的槍炮之別，但顯然，在戰船上裝備碗口銃的配置，已頗有些後世炮艦的雛形。學者王兆春的《中國火器史》一書甚至提出一種說法，認為鄱陽湖之戰中的碗口銃戰船為“世界上最早的炮艦”“朱元璋也因此而成為世界海（水）軍史上，創造火器與冷兵器並用的水戰戰術的統帥”。