薩珊波斯帝國的勢力擴及小亞細亞東部，而瓦萊裏安兵敗被俘使得羅馬帝國威望一落千丈，羅馬各地軍團紛紛擁兵自立，出現“三十僭主”。公元395年，龐大的羅馬帝國受北方蠻族入侵，一分為二，東羅馬帝國以君士坦丁堡為首都，又稱為拜占庭帝國。公元476年，西羅馬帝國在北方蠻族反複入侵下，終於滅亡。

薩珊波斯帝國在霍斯陸一世（公元531年—公元579年在位）統治期間走向鼎盛並向西征伐，意圖征服敘利亞全境。公元527年，拜占庭皇帝查士丁尼一世（即著名的查士丁尼大帝）登基。為恢複昔日羅馬帝國的版圖，他對內厲行改革，加強中央集權，對外積極向東舉兵擴張，同樣意圖征服敘利亞全境。兩位雄主在敘利亞地區展開了新一輪羅馬-波斯戰爭。雙方先後展開了四次大規模的爭霸戰，最終結果皆是波斯大獲全勝，拜占庭割地賠款。霍斯陸一世的孫子霍斯陸二世（公元591年—公元628年在位）繼位之後，於公元602年對拜占庭發動戰爭，終於把敘利亞地區完全置於自己的控製之下。他先後征服了整個小亞細亞、敘利亞、安條克、大馬士革、耶路撒冷，最後於公元619年占領埃及。至此，薩珊波斯帝國的版圖達至極盛。

拜占庭與薩珊波斯雙方交戰數百次，敘利亞地區始終是戰爭的漩渦中心。從嚴格意義上說，這是一場兩敗俱傷的拉鋸戰，戰爭嚴重消耗了交戰雙方的力量。拜占庭帝國的軍事力量由此大大削弱，以致後來無力抵禦阿拉伯人的入侵。薩珊波斯經此長期戰爭更是元氣大傷，大廈根基動搖。公元651年，薩珊波斯被阿拉伯大軍所滅。之後，阿拉伯人以敘利亞大馬士革為都城，建立了阿拉伯倭馬亞王朝（公元661年-公元750年），從此敘利亞成為阿拉伯世界中的一員。

原本住帳篷的阿拉伯人在征服薩珊波斯之後，被波斯建築藝術所征服，在大馬士革修建了很多波斯式建築。隨著波斯的伊斯蘭化，這些建築亦被稱為伊斯蘭建築。大馬士革清真寺是其中最著名的建築之一，坐落於大馬士革老城中央，建於公元705年倭馬亞王朝時期。敘利亞早期的伊斯蘭建築主要集中在大馬士革老城區，然而很多老建築在戰火中成了廢墟，甚為遺憾。

在西方十字軍東征時期（1096年—1291年），敘利亞地區一直是阿拉伯與西方較量的前沿地帶。在伊斯蘭世界內部，敘利亞地區又一直是以阿拉伯為代表的遜尼派和以伊朗為代表的什葉派兩大派的交鋒地帶，教派衝突此起彼伏。在現當代國際政治格局，特別是阿拉伯世界與西方世界之間的各種矛盾衝突中，敘利亞始終是前線地帶，硝煙彌漫，戰火至今未散。